2014年，在波士顿儿童医院的重症监护病房里，Greg Priebe医生正在治疗一名肺部衰竭的青少年。更糟糕的是，该病人正因为血液中酝酿的一场感染而发着高烧——这是由一种名为“乳酸杆菌”的细菌引起的，它常见于益生菌胶囊和酸奶等食物中，这个病例让Priebe想起了几年前那个背部手术后也同样感染了乳酸杆菌的病人。这两位患者在当时都服用了含有大量乳酸杆菌的益生菌。这不禁让Priebe开始怀疑感染是否是通常认为对人体“友好无害”的益生菌引起的。

　　编译 ∣ 咸姐

　　乳酸杆菌 ∣ 图片来源：https://www.wbur.org/commonhealth/2019/11/22/probiotic-icu-infection-lactobacillus

　　重症监护病房（ICU）的病人，无论是儿童还是成人，很多都会服用益生菌。通常，病人一开始是在家里服用，来抵抗抗生素引起的腹泻，而进入ICU以后，他们也会保持这种习惯，自主地服用益生菌。在加拿大，一项大型的临床试验（该试验由多个实验中心参与）正在测试益生菌是否能预防成人ICU患者的因为使用呼吸机而引起的肺炎。

　　但是，2019年11月7日发表在《自然医学》（Nature Medicine）杂志上的一项由美国波士顿儿童医院和以色列理工学院合作的研究，对在ICU使用益生菌提出了警告，在一小部分病例中，研究人员发现益生菌中的活性菌可能导致血液感染。

　　Investigating probiotic bacteremia

　　益生菌菌血症的调查研究

　　乳酸杆菌是益生菌中常见的一种细菌。波士顿儿童医院的感染预防和控制小组注意到，ICU病人中出现了由乳酸杆菌引起的菌血症——2009年至2014年间，ICU有1.1%的菌血症病人曾摄入过益生菌。这一发病率让感染预防和控制部门的医学主任Thomas Sandora和小儿传染病科医生Kelly Flett感到担忧，因此他们决定做一个病例对照研究。

　　Sandora和Flett将6例ICU菌血症病人与其他16例服用了益生菌但没有患上菌血症的ICU病人进行比较，并根据疾病类型和服用益生菌的时间对这两组患者进行匹配。Flett称，他们想看看临床上是否有一些确定的因素，“可以给出在ICU中使用益生菌的建议”。

　　然而，匹配结果并没有给出明显的风险因素。

　　“我们从先前的研究中得知，那些免疫系统受损或者肠道有问题的病人，益生菌容易进入血液，感染益生菌的风险也就更高，”Sandora说，“但是这次的这些病人并不存在这些危险因素，他们唯一的风险因素就是：病情危重。”

　　Genetic forensics遗传学取证

　　于是，研究进入下一阶段——基因组研究。Gregory Priebe医生、博士后Christina Merakou与沃尔特里德陆军研究所进行合作，利用全基因组测序技术，证明了ICU菌血症患者血液中的细菌与益生菌胶囊中的细菌几乎完全匹配——患者感染的是一种叫做“鼠李糖乳酸杆菌GG”（Lactobacillus rhamnosus GG, 简称LGG，一种乳酸杆菌）的菌株。

　　Priebe医生解释说，由于许多乳酸杆菌是胃肠道的正常菌群，其他的细菌指纹识别方法，如脉冲场凝胶电泳，并不能提供足够高的分辨率来确保两个菌株的真正匹配，因此必须采用全基因组测序进行高水平鉴别。

　　与此同时，医院传染病诊断实验室使用MALDI-TOF质谱仪上的研究数据库，将患者血液分离物的菌体鉴定结果与益生菌胶囊中的微生物进行匹配。结果证明，实验室的鉴定结果与基因组测序结果是一致的。

　　译注：基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱，MALDI-TOF-MS，是一种新型的软电离生物质谱，能够提供特征性的微生物蛋白质质量指纹图谱，通过检索特征性质谱峰数据库或与已知微生物的质谱峰比较，来实现对微生物的快速鉴定。

　　Single-base resolution单碱基分辨

　　随后，波士顿儿童医院的研究团队与以色列理工学院进行合作，将研究推进了下一阶段。他们一个一个地分析细菌DNA中的碱基，以比较从感染的血液和益生菌胶囊中分离出的多个LGG菌株的单核苷酸多态性（SNP）。

　　医院的博士后Merakou已经在这个项目上研究了三年。她说：“从来没有人在单碱基层面上检测过，我们想看看这些细菌是否发生了任何新的基因突变，使这些细菌变得更强效、或能更好地在血液中生存。”

　　通过这项技术，研究人员可以确定这些菌的来源，并推断出它们从胶囊传播到血液的路径，同时还可以辨认出它们在宿主体内的进化方向。

　　Evolving bacteria进化的细菌

　　最终，研究人员在从血液重分离出来的细菌的基因组中发现了11个基因位点的改变，他们还发现，益生菌中的一些LGG菌一旦定居在病人的胃肠道，就会产生一种新的突变，从而对抗生素产生耐药性。

　　“我们发现了一个突变，可以影响利福平（一种抗生素）与细菌结合的准确位点，”Merakou说，“带有这种突变的细菌会产生抗药性。”实验结果也表明，这类细菌对利福平有抗药性，但对其他抗生素没有。

　　研究还发现，在不同批次的益生菌中，有些突变明显来自LGG菌株，但另一些只存在于从患者血液分离出的细菌中，这表明这些突变也许能让细菌进入血液或促进其在血液中的存活。

　　这些细菌的历史都记录在基因组中——它们是如何进入血液的，它们受到什么样的进化选择压力，它们从哪里来，要去哪里。这就像一个侦查过程，大部分证据都来自于基因组数据与患者的临床数据（比如他们正在接受的抗生素）的交叉比对。

　　Study takeaways研究带来的好处

　　以上的研究结果说明，友好的细菌不仅变成了敌人，还变成了一种超级细菌。尽管如此，研究人员还是强调，他们发现的感染风险绝不意味着益生菌对每个人都是危险的。Merakou说，这项研究只关注儿童医院的重病患者，而她自己作为“从小喝酸奶长大”的希腊人，“不会因为我们的研究而停止喝酸奶，但我们确实需要在医院里对这类事情更加小心，可能的话，甚至可以给父母一些指导。”

　　基于研究得到的证据，研究小组怀疑这些细菌是从胃肠道进入血液的，但也有可能是通过病人的中央静脉置入导管进入血液的（6名实验患者中有5名置入了中央静脉导管）。护士必须打开胶囊，通过食管给药，益生菌有可能会在此刻污染中央静脉置入导管。

　　为了避免这种可能性，波士顿儿童医院制定了新的方案，要求护士在打开益生菌胶囊前戴手套，然后在益生菌给药前更换手套。现在，临床医生也会在打开胶囊前用干净的布盖住病人的中央静脉置入导管，并用消毒剂清洁准备益生菌的台面。2016年，医院决定，如果ICU患者被置入了中央静脉导管，则不允许使用含LGG的益生菌。

　　Gregory Priebe（左）、Christina Merakou（中）和Thomas Sandora（右）在波士顿儿童医院重症监护室的合照

　　总的来说，在Nature Medicine杂志的这篇研究中，使用益生菌的ICU患者感染乳酸杆菌的几率是不服用益生菌的患者的120倍，但是并没有一个病人死于感染。

　　而其他研究则证明了益生菌的益处，特别是对治疗抗生素引起的腹泻至关重要。

　　因此，目前一项关于ICU中益生菌服用的风险和益处的重大国际研究项目正在进行中，这是一个随机双盲的、有安慰剂对照的高标准的临床试验，“它将告诉我们益生菌引起血液感染的风险是否能被益生菌其他潜在好处（比如预防其他类型的感染）所抵消。”Priebe如是说。

　　与此同时，波士顿大学公共卫生学院全球卫生系主任Patricia Hibberd表示，儿童医院的这项研究并不是第一个显示益生菌感染风险的研究，但它确实将益生菌感染的风险深度透彻研究了。平时看到的关于益生菌的正面宣传太多了，因此我们有必要向公众传达这样一个信息，如果他们出现了以下情况，如免疫系统功能减弱、肠道问题和处于重症监护病房中，他们就不应该服用益生菌。她鼓励具有这类问题的患者主动和医生讨论，也指出必须让医生更好地了解这些风险。而且，她提出：我们对益生菌的了解——赞成或反对——还处于初级阶段，进一步地深入研究是至关重要的。

　　编译来源

　　https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-11/bch-bpi111219.php

　　https://www.wbur.org/commonhealth/2019/11/22/probiotic-icu-infection-lactobacillus

　　https://www.nature.com/articles/s41591-019-0626-9

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